新药研发和投资的新思维：“Me-too”中的原创

　　【中国制药网 专家观点】我们应该创新和投资什么样的项目，如何开展研发，分歧仍然很大。有人看好原创，有人坚持仿创。结合百济神州登陆纳斯达克这一标志性事件，谈谈自己的看法。　　
　　现在正是中国生物医药创新最美好的时刻，开年美国生物科技股大跌也没有改变人们的看法。因为过去一年中发生太多标志性事件。国际上以肿瘤免疫疗法为代表的生物科技高速发展，力求解决未被满足的临床需求，在肿瘤和心血管等传统领域重启“重磅炸弹”时代。国内，CFDA急风骤雨式的改革，信达生物和恒瑞等多单数亿美元的deal，百济神州登陆纳斯达克，海外精英的回归，新药开发平台的完善，风投资本的追逐，预示着中国将迎来新药研发的井喷式发展。
　　
　　新药研发的热情高涨，但其高投入和高风险的本质却没有改变。因此，大多数人还是认为中国目前只适合模仿创新，也就是紧跟国外成熟靶点，采取“me-too”的策略。当然，如今成熟靶点的含义发生了变化，不再限于已上市的靶点，也包括那些处于开发阶段，但研究基础和开发手段较为成熟的靶点。这些靶点可能处于非常早期，比如二期或更早。笔者也同意，中国真正的有新药开发价值的原创性研究还太少，“me-too”也是无奈的选择。然而，做“me-too”不等于没有原创思维和研究。恰恰相反，如果想在激烈的竞争中胜出，必须对该领域基础研究有深刻的理解，并提出有关假说，必要时还得开展相关研究予以验证。只有在“hypothesis-driven”的原创思维指导下，才能提高“me-better”或者“best-in-class”的几率。
　　
　　传统的“me-too”研发，一般是选一个热门靶点，确定化合物骨架和标杆化合物（经常是上市或进展最快的），开始改造和绕专利，建立assay或送出去筛选。主要目标是提高活性或改善PK或提高安全性。然而，这些活性，PK和安全性的指标和筛选方法一般是套用标杆化合物已有的逻辑。然后根据活性更高，剂量更低，选择性更高等来定义“me-better”。其实一个“better”药物与活性和剂量没有必然联系。比如匹伐他汀在他汀类药物中活性最高，剂量只有立普妥的1/10，但很少有医生认为匹伐他汀是“me-better”。选择性高，也要看是和谁的选择性，有的off-target可以提高疗效，获益大于风险。总之，“me-better”需要大量临床数据支持，难度并不比first-in-class小。如果没有原创性思维，没有“hypothesis”，只是简单地去follow大公司定义的指标，很难与之竞争。大公司可以动不动就一掷千金，比如去做几百个激酶或receptor的profiling或者其他昂贵的测试，而我们不能。因此我们只有拼智力，在大量研究文献的基础上，提出自己的独特见解，并以此指导药物的设计和筛选。下面以大家比较熟悉的百济神州产品线为例，谈谈如何在实践中以原创思维指导“me-too”药物的研发。
　　
　　从百济公开的产品线来看，还是走的“me-too”路线，已有4个产品进入早期临床阶段。做得比较早的是B-raf抑制剂BGB-283。第一代B-raf抑制剂vemurafeib和dabrafenib，抑制变异型B-rafv600e，已经上市，用于治疗带有B-rafv600e变异的黑色瘤。BGB-283基于两个假说进行了差异化：抑制B-raf双聚体和EGFR。第一代B-raf药物抑制B-raf单体，但刺激B-raf单体的双聚。而双聚的B-raf，促进肿瘤的生长。因此第一代药物的一个副作用就是诱导secondary肿瘤。大量基础研究表明，B-raf双聚也是产生耐药性和Ras变异促进肿瘤生长的重要因素之一。因此B-raf双聚体抑制剂或能克服耐药性，以及用于Ras变异的肿瘤。第二个假说来自2012年的一篇Nature文章，这篇文章尝试回答了长期困惑人们的一个疑问：肠癌中大概有10%携带B-raf变异，但第一代B-raf抑制剂对这类肠癌的治疗效果极差，有效率只有5%左右，这篇Nature文章认为是因为EGFR反馈激活，因此B-raf和EGFR双重抑制剂可能提高疗效。百济进行了大量体外和体内研究，对这一假说进行了证实（见百济发表的文章molecularcancertherapeutics,2015,14,2187）。因此，百济在BGB-283的研发上，没有走传统的“me-too”路线，简单地去做一个“活性更高，PK更好”的化合物，而是基于假说，进行了差异化。目前可能是临床上唯一的同时抑制双聚体和EGFR的B-raf抑制剂。这也可能是这个化合物被MerckSenoro看中的原因。
　　
　　百济的PARP抑制剂BGB-290和PD-1抑制剂BGB-A317也有“hypothesis-driven”，只是更加简单明了一些。比如第一代PARP抑制剂Olaparib已经批准用于BRCA变异的卵巢癌。大量研究表明，PARP抑制剂可能对脑癌和脑部转移肿瘤有效。相较于第一代，BGB-290优化了其大脑穿透能力，从而可能在脑部肿瘤显示优势。Abbvie的Reliparib（phaseIII）也具有类似的优势，而且在临床中得到了验证。百济的PD-1抑制剂BGB-A317主要的差异化是进一步降低了mAb与Fc受体的结合力，因此可能减少副作用和增加疗效。Fc介导的ADCC引起副作用是常识，但同时也降低PD-1抑制剂的疗效则是2015年刚发表的研究。百济是早有这样的想法，还是碰巧遇到了，就不得而知了。
　　
　　百济的BTK抑制剂BGB-3111最近公布了I期临床数据，疗效和安全性显示了优于上市重磅产品ibrutinib的潜力，引起大家的广泛关注。然而笔者认为，这是百济最没有想法的一个产品。ibrutinib上市颇为曲折，历尽艰难，确实给后来者留下了较大的改善空间。百济按照传统做法，提高活性和选择性，改善PK，找到了me-better,I期临床数据也很有说服力，看起来十分成功。然而，随着Acerta的ACP196（III期）的数据陆续公布，不但疗效更优，而且解决了ibrutinib大出血的问题，俨然成为best-in-class，这也是AZ花70亿美元收购的重要原因。与ACP196比较，BGB-3111不但开发进度慢，而且是me-worse，全球的机会已经非常有限。其实关于BTK和ibrutinib已有大量基础研究，完全有机会提出一些假说，指导药物设计和研发。比如1998年就有文章发表，TEC激酶调节血小板功能。Ibrutinib对TEC抑制作用非常强，因此可能是引起大出血的原因。百济公布的数据显示BGB-3111对TEC抑制作用虽然较ibrutinib稍弱，但IC50与BTK相当，并没有选择性（ACP196的选择性约20倍）。因此BGB-3111并没有解决出血问题。I期有24%的皮下淤血不良反应，最近又公布一起3级以上的大出血事件。不解决出血问题，还有个劣势。BTK抑制剂对风湿性关节炎等自身免疫疾病也有治疗作用，许多药物包括ACP196也在同时开展这方面的临床研究。但这些都是慢性疾病，出血风险将扼杀BGB-3111这方面的前景。BGB-3111对EGFR的选择性很高，而这项选择性的风险和获益却值得推敲。EGFR虽然带来Rash和腹泻等副作用，但也是肺癌靶点。Ibrutinib就在积极拓展适应症，开展非小细胞肺癌的临床研究。也有研究表明ibrutinib对EGFR的抑制，可能对其疗效有贡献。另外，ITK信号通路抑制NK细胞，从而抑制人体免疫攻击，可能对疗效不利。因此提高ITK选择性，可能提高化合物的疗效。BGB-3111的ITK选择性优于ibrutinib，可能是其疗效更好的原因之一。总的来说，这个产品，百济的最大失误在于没有针对ibrutinib大出血的问题，提出合理的假说。如果当时提出TEC激酶是引起大出血的假说，并开展有关研究予以证实，那研发中解决TEC选择性应该是首要任务之一，不解决不能向前推进。如果化合物解决了出血问题，疗效与ACP196相当，就可以保持与其竞争的潜力，资本市场对百济的预期和估价会完全不一样。
　　
　　<<<结语
　　
　　今天，中国已具备政策、想法、平台和资本等新药研发元素。然而新药研发高投入和高风险的本质有过之而无不及，且面临与全球大公司和最优秀的Biotech的竞争。我们战略层面选择“me-too”是合适的。然而战术层面上，一定要有原创精神，一定要有好的科学素养，一定要有能力提出和验证合理的假说。当然假说不一定成功，比如上面的提到的二聚体假说，在Her-2这个靶点上就没有得到临床数据支持。徐兵河教授领导的一项临床研究LUX-Breast1表明，在曲妥珠单抗耐药的乳腺癌病人中，使用Her-2二聚体抑制剂阿法替尼，并不能改善PFS，甚至缩短总生存期。但是没有想法，满足于简单的活性提高和PK改善，临床结果靠天吃饭，显然难以在激烈的竞争中胜出。对于投资者，这一点更加重要，很多Biotech退出机制就是被大公司收购或上市，没有故事，也就没有预期。带着原创的思维去看me-too可能是今后中国相当长一段时期里研发和投资的主旋律。
　　
　　作者简介：谢雨礼，毕业于南开大学化学系，2001年获得中国科学院上海药物研究所博士，曾在美国哥仑比亚大学化学系从事博士后研究。美国期间，在哥仑比亚大学医学院与Merck的联合实验室中担任项目主管，从事项目评价和新药研发工作。回国后，先后在制药公司担任多个职务，包括扬子江药业集团上海研究所所长、日本大冢上海药物研发中心副总监。现担任药明康德CMC办公室主任，从事新药立项、项目管理以及市场研究等工作。曾发表学术论文30余篇，获国际专利5项和中国发明专利3项。有15年新药和仿制药开发经验，熟悉国际国内法规、政策和市场。